浙大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)器官大小“調(diào)控器”

在《細(xì)胞研究》發(fā)表的相關(guān)論文

浙江在線·浙江科技新聞網(wǎng)09月16日訊為什么我們的左右手一樣大？為什么動(dòng)物的肝臟部分切除后能夠再生到原來的大小？浙江大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，我們體內(nèi)的一種小RNA(核糖核酸)在器官大小調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，它還將為研發(fā)治療肝癌等疾病的藥物提供新思路。相關(guān)成果日前作為封面文章發(fā)表在最新一期權(quán)威刊物《細(xì)胞研究》上。

科學(xué)家此前發(fā)現(xiàn)了HIPPO細(xì)胞信號通路，即名為HIPPO的基因通過調(diào)控細(xì)胞數(shù)量來控制動(dòng)物器官大小的機(jī)制。浙大生命科學(xué)研究院趙斌教授課題組的最新成果則表明，名為miR-130a的小RNA是HIPPO信號通路調(diào)控機(jī)制的關(guān)鍵。

趙斌解釋說，在HIPPO通路中，名為YAP的蛋白質(zhì)活性增強(qiáng)，就會(huì)引起器官變大。新發(fā)現(xiàn)的miR-130a能夠激活YAP的活性。而另一方面YAP直接提高miR-130a在細(xì)胞內(nèi)的水平。因此YAP和miR-130a相互促進(jìn)造成器官大小的顯著增大。當(dāng)miR-130a的活性被抑制，通路也隨之失調(diào)，無法再促進(jìn)器官變大。

趙斌的實(shí)驗(yàn)室里掛著一張大幅海報(bào)，繪制者是癌癥研究領(lǐng)域著名科學(xué)家溫伯格教授。一個(gè)細(xì)胞上，畫著10種不同顏色的信號通路。趙斌說，細(xì)胞作為生命最基本的單位，需要感知環(huán)境，將環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為基因表達(dá)，合成新的蛋白質(zhì)，去實(shí)現(xiàn)不同的功能，這就是信號通路，調(diào)控細(xì)胞生長、分裂或者凋亡，也與癌癥等疾病高度相關(guān)。

“HIPPO意為河馬，是其中最新發(fā)現(xiàn)的一條信號通路，也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。”趙斌所在的實(shí)驗(yàn)室自2007年就開展了對于HIPPO通路的研究，先后發(fā)現(xiàn)了這一通路的上游信號及YAP的作用。他說，miR-130a是課題組在多年探索基礎(chǔ)上，在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。在實(shí)驗(yàn)室里，課題組先讓小鼠的肝臟細(xì)胞分裂，以致肝臟的體積增大50%。而向小鼠遞送miR-130a的反義核酸將其“中和”后，肝臟就保持正常不再變大。

科學(xué)家曾嘗試通過研究常規(guī)蛋白編碼基因來破解HIPPO通路調(diào)控下游機(jī)理，但尚未成功，而趙斌課題組則在小RNA這類非編碼RNA上取得了突破。趙斌介紹，在果蠅體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了與miR-130a執(zhí)行類似功能的小RNA，但兩者的堿基序列大相徑庭，這也加大了研究者發(fā)現(xiàn)真相的難度。

據(jù)介紹，發(fā)育與癌癥都與細(xì)胞增殖、凋亡等密切相關(guān)，因此發(fā)育相關(guān)通路的失調(diào)常導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，HIPPO通路也不例外。在癌癥中，HIPPO信號通路的基因在基因突變、拷貝數(shù)、表達(dá)水平、蛋白亞細(xì)胞定位等多個(gè)層面上存在異常。例如YAP在肝癌和食道癌中發(fā)生基因擴(kuò)增而激活，而其上游的一些基因分別在癌癥中發(fā)生失活和激活突變，是特定癌癥的關(guān)鍵抑癌基因和癌基因。因此，尋找針對YAP的抑制劑是具有顯著潛力的抗癌藥物研發(fā)方向。

趙斌指出，miR-130a不僅能夠促進(jìn)器官變大，還能促進(jìn)YAP誘發(fā)的肝癌。而抑制miR-130a則能夠抑制YAP誘導(dǎo)的腫瘤生長。近年來，以小RNA反義核酸為基礎(chǔ)的藥物技術(shù)得到了長足發(fā)展，趙斌認(rèn)為，課題組的研究提示，可以將miR-130a反義核酸作為新型的YAP抑制劑，成為抗癌藥物新的研發(fā)方向。